Des cassettes vidéo anonymes sont déposées au domicile de Fred, saxophoniste, et de sa compagne, Renee. Ce sont des images de leur maison prises pendant leur sommeil. La folie, sous la forme d’hallucinations paranoïaques et de jalousie obsessionnelle, gagne Fred. Quand sa compagne est retrouvée morte, il est accusé et incarcéré. S'évade-t-il ? Est-il le sujet d’une substitution ? À sa place, les gardiens trouvent un autre homme, Pete, mécanicien porté disparu par ses parents. Libéré mais frappé d’amnésie, celui-ci est assailli par des souvenirs qui s’expriment sous forme de visions effrayantes, identiques à celles qui persécutaient Fred. Et quand il tombe amoureux, c’est d’une femme qui est le sosie, en blond, de Renee…
 
Depuis Eraser Head, son premier long métrage (1976), David Lynch manipule les images oniriques, rêves ou plutôt cauchemars éveillés, à la frontière de la démence. Dans Lost Highway, cette folie s’exprime par un scénario éclaté, des souvenirs confus et des personnages qui se dédoublent, dans des décors étrangement dépouillés. Patricia Arquette, qui incarne à la fois Renee et Alice, joue sur le contraste fantasmatique entre douceur et perversité, ce qui provoque une angoisse très spécifique au cinéma de David Lynch. L'intrigue de Lost Highway fascine et dérange. Elle donne des clefs pour être comprise tout en annonçant déjà qu’elle ne se livrera jamais totalement. Du grand art, qui prolonge et amplifie le vertige magistralement suscité par Mulholland Drive.